近日，陈铁桥教授团队在中科院一区Top期刊《Chemical Science》（IF = 7.6）发表题“Site-Selective Decarbonylative [4+2] Annulation of Carboxylic Acids with Terminal Alkynes by C-C/C-H Activation Strategy and Cluster Catalysis”的研究论文，海南大学2020级博士研究生岑梦洁为论文第一作者，陈铁桥教授为论文的通讯作者。

萘环骨架分子是许多天然产物、药物和材料功能分子的关键单元之一，广泛应用于生物和材料等领域。因此，开发高选择性合成萘环骨架分子的绿色高效方法是有机合成研究的热点，目前取得了较好的进展。其中，从炔烃出发的环化反应是合成萘环骨架分子的一种重要方法，该类反应一般使用炔烃进行[4+2]环化反应，但反应底物类型受限只适用于对称内炔，普遍存在反应位点选择性不足的问题。

图1 羧酸与端炔的环化反应

（来源：Chem. Sci.）

海南大学陈铁桥教授团队实现羧酸与末端炔烃的创新反应。此反应通过C-C/C-H键活化进行脱羰[4+2]环化，首次将羧酸用于分子内环加成，解决了取代萘区域选择性合成难题（如图1所示）。

反应底物范围广，涵盖多种芳香族和脂肪族炔烃及带各类官能团的羧酸，官能团耐受性优异。在优化条件下，收率和选择性高，通过多种研究揭示了选择性规律与反应机理，涉及钯环形成和炔烃插入，并且团队首次提出了经钯簇介导的多相催化过程。

作者进行了动力学和Hammett分析实验（图2）。研究发现，该反应与1a及PdCl2呈0.5阶依赖关系（图2 a, c），与端炔呈0.7阶依赖关系（图2 b），与DMAP呈零阶依赖关系（图2 d）。根据反应温度效应计算出活化能为14.8 Kcal/mol（图2 e）。但该反应在160 oC下进行，其内在活化能超过30.0 Kcal/mol。作者认为该反应可能不是均相催化过程，而是多相催化过程。随后，进行了Hammett分析实验，当羧酸带有不同取代基进行反应时，得到负斜率（ρ = -1.45）；对于不同底物取代的苯乙炔，得到较小的负斜率（ρ = -0.75）（图2 f, g）。KIE实验表明C-H活化不是决速步骤（图2 h, i）。这些实验结果与分子间竞争实验结果吻合较好，表明羧酸底物电子密度对反应具有显著影响。

图2 机理研究（来源：Chem. Sci.）

为了验证这一假设，作者进行了汞中毒实验及膦配体影响的探究实验（图3）。在反应体系中加入汞会使反应中止，随着加入汞的比例（根据钯计算）增加，反应停止时间越短。当使用100当量汞时，反应在10分钟后完全停止，3a产率为11%，继续延长反应时间产率没有增加（图3 a）。探究配体当量影响的实验结果，表明TFP量的增加时，产物3a的产率和选择性同时降低。在标准条件下，GC-MS检测不到异构体3a'和偶联副产物5，而当逐渐增加TFP当量时，可以检测到3a'和5的生成，且比例逐渐提高。根据已报道文献，过量的配体会抑制钯簇形成（图3 b）。因此，反应选择性下降可能是由于钯簇形成变缓慢所导致。根据实验结果证实，该反应是由钯簇介导的多相催化反应过程。高选择进行环化反应得到3a结构是电子效应和位阻效应综合作用的结果。端炔与关键中间体C进行环化时，与C(苯基)-Pd键相比，端炔插入C（烯基）-Pd键时位阻小。由于反应过程中形成了钯簇，位阻效应进一步增加，有利于提高反应的选择性（图3，c）。

图3 选择性研究

（来源：Chem. Sci.）

结合实验结果和文献报道，作者提出了一个可能的反应机理，如图4所示：首先，羧酸1a被Piv2O原位活化形成不对称酸酐4，然后Pd(0)氧化加成后脱羰得到芳基钯中间体B，然后进行分子内C-H活化形成五元钯环中间体C，紧接着与端炔选择性环化得到七元钯环中间体D，Pd(II)还原消除得到环化的萘环产物3a。GC-MS监测到如果反应条件不利于脱羰时，会直接与邻位烯烃环化得到少量的茚酮的副产物6。

图4 反应机理

（来源：Chem. Sci.）

该成果在有机合成领域丰富了方法学，在药物开发方面能够助力药物分子设计合成，同时为材料构建提供新模块，对多领域发展具有重大意义。

该研究工作得到了海南省重点研发计划（ZDYF2020168和XTCX2022STA01）与国家自然科学基金（21871070和22261015）的支持。

文章链接：https://doi.org/10.1039/D4SC05429F

撰稿人：陈铁桥

审核人：潘福生